No.6 é um anime de ficção cientifica com 11 episódios que retratam a jornada de Shion e Nezumi. Após uma guerra, restaram apenas 6 áreas habitáveis na Terra, uma destas áreas é No.6. Dentro dos muros da cidade é possível viver uma vida pacata, não há miséria nem grandes preocupações. Ou assim pensava Shion, até que um garoto baleado usa uma janela aberta para entrar em seu quarto.

Shion é um rapaz gentil e inocente. Sua inteligência garantia diversos privilégios dentro de No.6, porém após abrigar um garoto que estava sendo procurado pelas autoridades ele os perde e é obrigado a levar uma vida menos gloriosa, mas ainda muito boa. Em um dia comum de trabalho ele encontra um homem deitado no chão e resolve questiona-lo para saber se está tudo bem. O que ele não esperava, era encontrar o homem morto e em um estágio de velhice suspeitosamente avançado.

Nezumi é independente e faz de tudo para não demonstrar seus sentimentos. Depois de quase perder a vida para escapar de dentro dos muros de No.6 ele se dedica á investigar a cidade para poder destruí-la. Nezumi é muito apegado a Shion, pois ele foi o primeiro a ajuda-lo sem se beneficiar por isto. Quando vê Shion em perigo ele corre para ajudar e descobre que há um novo mal pairando pela cidade. Sua felicidade é destruída quando a nova praga pega Shion.

Assim, os dois terão que se unir para buscar a verdade por trás de No.6, porém com diferentes motivos. Nezumi quer descobrir como destruir a cidade acima de tudo e não pretende se envolver na busca pela cura. Já Shion, quer salvar as pessoas do local e descobrir a verdade sobre o mundo que ele vive. Em meio a isto, Shion terá que decidir se salva a cidade ou fica ao lado de Nezumi. Será que estes dois estão destinados a serem inimigos ?